+7 (473) 207-24-00

БУЗ ВО Воронежская областная клиническая больница №1

Апластическая анемия

Информационное письмо

 

Составитель: врач гематолог областной консультативной поликлиники

БУЗ ВО ВОКБ №1

Ж.В. Попова

 

 Воронеж, 2015

 

 

Апластическая анемия (АА)  – заболевание системы крови, характеризующееся глубокой панцитопенией, развивающейся в результате угнетения костномозгового кроветворения и развития аплазии костного мозга.

Апластическая анемия встречается с частотой 2,0 на 1000000 населения в год при колебании этого показателя в зависимости от страны от 0,6 до 3,0 и более на 1 000 000 населения в год. Как нозологическая форма характеризуется прогрессирующим течением при отсутствии видимой причины.

Внешне сходную клиническую картину имеют многочисленные апластические синдромы вторичные, обусловленные цитостатическими воздействиями, ассоциированные с вирусными инфекциями (вирусы гепатита, парвовирусы, ВИЧ, ВЭБ, цитомегаловирус), клональными заболеваниями кроветворения (лейкозы, лимфопролиферативные заболевания, пароксизмальная ночная гемоглобинурия), а также вторичные аплазии, развивающиеся на фоне опухолей, аутоиммунных процессов.

 

По характеру течения (в зависимости от глубины гранулоцито- и тромбоцитопении) выделяют формы апластической анемии:

  - нетяжелая апластическая анемия;

  - тяжелая АА (в периферической крови количество гранулоцитов не превышает 0,5х10*9\л, тромбоцитов 20х10*9\л; 

  - очень (сверх-) тяжелая апластическая анемия (количество гранулоцитов ниже 0,2х10*9\л.

Эта классификация позволяет прогнозировать течение болезни, ответ на лечение и необходимый объем иммуносупрессивной терапии.

 В большинстве случаев АА установить наличие конкретного этиологического фактора, вызвавшего развитие болезни не удается. Очевидно, что определенную и очень важную роль в развитии костномозговой недостаточности при АА играет нарушение регуляции гемопоэза иммунокомпетентными  и миелосупрессивными цитокинами.  Активированные цитотоксические Т-лимфоциты, выявляемые в костном мозге и периферической крови больных АА, продуцируют ряд цитокинов, в частности, интерферон гамма и фактор некроза опухоли альфа, обладающих натипролиферативной активностью и стимулирующих апоптоз стволовых клеток крови.

Клиническая картина АА определяется развитием трехростковй цитопении (анемии, грануло- и тромбоцитпении) и проявляется в виде анемического  и геморрагического синдромов, частых инфекционных осложнений ( от локальных воспалительных процессов – отит, ангина, пиелит,     до пневмоний и сепсиса различной этиологии).   При АА, как правило, лимфатические узлы, печень и селезенка не увеличены. Увеличение размеров печени и селезенки возможно в случаях апластических синдромов, связанных с лимфопролиферативными заболеваниями или гепатитом.

 Диагноз АА устанавливается только после гистологического исследования костного мозга. Наличие аплазии по данным трепанобиоптата (преобладание жировой ткани над деятельным костным мозгом) в сочетании с трехростковой цитопенией (анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения) и признаками угнетения кроветворения по данным миелограммы дает основание диагностировать АА.

Диагностика АА  предусматривает проведение комплекса исследований с целью исключения ряда заболеваний, при которых возможно развитие вторичной АА или синдрома аплазии костного мозга:

  - СКВ и другие коллагенозы;

  - милиарный туберкулез;

  - хронические гепатиты и другие вирусные инфекции

  - метастазирующие опухоли;

  - пароксизмальная ночная гемоглобинурия;

  - острые лейкозы;  МДС; лимфопролиферативные заболевания.

 

Принципы лечения апластической анемии:

  -  программная иммуносупрессивная терапия, включающая антитимоцитарный  глобулин (АТГ), циклоспорин, спленэктомию;  

  - трансплантация костного мозга;

  - сопроводительная терапия.

    Иммуносупрессивная терапия  используется с целью подавления функциональной активности определенных субпопуляций лимфоидных клеток  как самостоятельный метод, так и в сочетании с ТКМ, способствующей количественному восстановлению пула клеток-предшественников нормального гемопоэза.

Для подавляющего большинства взрослых больных АА  терапией выбора является комбинированная иммуносупрессивная терапия, которая предполагает  последовательное применение нескольких методов иммуносупрессии. При этом ведущую роль в программах лечения АА играет АТГ. Механизм действия АТГ неоднозначен, основным и наиболее важным является его иммуносупрессивный эффект, обусловленный цитотоксическим действием, направленным против Т-лимфоцитов.  Монотерапия АТГ может оказаться эффективной в среднем у 50% больных.  Ответ на лечение зависит от тяжести болезни: в случае нетяжелой АА 5-6-летнюю выживаемость имеют 72-88% пациентов, при тяжелой АА эффективность лечения низкая – 5-6-летнюю выживаемость имеют лишь 38-48% больных. Наиболее рационально использование больших (40мг\кг\сутки) или средних (15-20мг\кг\сутки) доз АТГ в течение короткого курса ( 4-5 суток). Наиболее часто применяют Иммуноглобулин антитимоцитарный в\в капельно 20 мг\кг\сут в течение 5 суток.  Токсичность АТГ контролируется ГКС и антигистаминными ЛС.

Вторым необходимым компонентом современных  комбинированных программ  иммуносупрессивной терапии при АА является циклоспорин, обеспечивающий интенсивную и длительную иммуносупрессию. Механизм действия циклоспорина связан с болкированием лимфоцитарной активности и подавлением иммунного ответа, реализуемого посредством ряда лимфокинов и в первую очередь интерлейкина-2. Циклоспорин эффективен у 50% больных АА, не ответивших  ранее на терапию АТГ или при рецидивах заболевания. Эффективность лечения значительно повышается при использовании циклоспорина после курса АТГ или спленэктомии. Циклоспорин включают в программу ИСТ каждого больного после проведенного курса лечения АТГ ( на 14-ый день курса). Лучший ответ достигается при назначении первоначально высоких доз: Циклоспорин 10 мг\кг\сут. внутрь с последующим изменением дозы в зависимости от индивидуальной переносимости, длительность лечение до 18 месяцев и более

Первые признаки положительного ответа появляются через 2-3 месяца от начала терапии.  Прием циклоспорина должен контролироваться динамическим наблюдением за биохимическими показателями крови (креатинин, билирубин, трансаминазы, электролиты – калий, кальций, магний), а также определением содержания циклоспорина в сыворотке. 

При отсутствии положительной динамики гематологических показателей через 3 месяца необходимо интенсифицировать проводимую ИСТ: повторные курсы АТГ или спленэктомия, если операция не была проведена на первом этапе.

Применение ГКС при АА ограничено использованием этих препаратов в курсах терапии АТГ с целью уменьшения токсичности АТГ, профилактики развития или лечения сывороточной болезни.

 Трансплантация  костного мозга проводится при наличии гистосовместимого донора молодым больным с тяжелей и очень тяжелой формой АА.  ТКМ позволяет добиться длительной выживаемости большинства больных: 5-летняя выживаемость составляет 75-85%. Однако, как правило, гистосовместимого донора костного мозга имеют менее 25% больных.

 Спленэктомия в настоящее время рассматривается как один из этапов программного лечения АА и должна выполняться больным, не ответившим на терапию АТГ и циклоспорином  в течение 3-6 месяцев от начала ИСТ, а также в тех случаях, когда курс лечения АТГ не может быть реализован вследствие непереносимости ЛС или его отсутствии.

 Эффективность ИСТ  во много зависит от качества сопроводительной терапии:

адекватной и интенсивной терапии компонентами крови, своевременно начатой и достаточно длительной антибактериальной, противовирусной  и противогрибковой терапии, назначенной с учетом выявленного инфекционного агента.

Эффективность лечения определяется динамикой  клинических и лабораторных показателей:  повышения уровней Нв, тромбоцитов и гранулоцитов; ослабление анемического синдрома; отсутствие геморрагических  проявлений; отсутствие инфекционных осложнений; отсутствие или уменьшение зависимости от трансфузий компонентов крови.

Общая длительная  выживаемость больных АА после интенсивной ИСТ составляет 70-80%  ( по данным ГНЦ РАМН для больных тяжелой АА   68-70%     и для больных нетяжелой АА 90%).   В течение первых 2х лет после лечения у 36% больных АА наблюдается рецидив болезни.

Литература:

Михайлова Е.А. «Протокол комбинированной терапии взрослых больных апластической анемией»,   «Программное лечение лейкозов». В.Г. Савченко,

Е.Н. Паровичникова, В.Г. Исаев, 2014г.

«Рациональная фармакотерапия в гематологии» под общей редакцией

Воробьева А.И., 2009г.

 «Руководство по гематологии» под редакцией Воробьева А.И., 2005г.