БУЗ ВО Воронежская областная клиническая больница №1
Апластическая анемия
Информационное письмо
Составитель: врач гематолог областной консультативной поликлиники
БУЗ ВО ВОКБ №1
Ж.В. Попова
Воронеж, 2015
Апластическая анемия (АА) – заболевание системы крови, характеризующееся глубокой панцитопенией, развивающейся в результате угнетения костномозгового кроветворения и развития аплазии костного мозга.
Апластическая анемия встречается с частотой 2,0 на 1000000 населения в год при колебании этого показателя в зависимости от страны от 0,6 до 3,0 и более на 1 000 000 населения в год. Как нозологическая форма характеризуется прогрессирующим течением при отсутствии видимой причины.
Внешне сходную клиническую картину имеют многочисленные апластические синдромы вторичные, обусловленные цитостатическими воздействиями, ассоциированные с вирусными инфекциями (вирусы гепатита, парвовирусы, ВИЧ, ВЭБ, цитомегаловирус), клональными заболеваниями кроветворения (лейкозы, лимфопролиферативные заболевания, пароксизмальная ночная гемоглобинурия), а также вторичные аплазии, развивающиеся на фоне опухолей, аутоиммунных процессов.
По характеру течения (в зависимости от глубины гранулоцито- и тромбоцитопении) выделяют формы апластической анемии:
- нетяжелая апластическая анемия;
- тяжелая АА (в периферической крови количество гранулоцитов не превышает 0,5х10*9\л, тромбоцитов 20х10*9\л;
- очень (сверх-) тяжелая апластическая анемия (количество гранулоцитов ниже 0,2х10*9\л.
Эта классификация позволяет прогнозировать течение болезни, ответ на лечение и необходимый объем иммуносупрессивной терапии.
В большинстве случаев АА установить наличие конкретного этиологического фактора, вызвавшего развитие болезни не удается. Очевидно, что определенную и очень важную роль в развитии костномозговой недостаточности при АА играет нарушение регуляции гемопоэза иммунокомпетентными и миелосупрессивными цитокинами. Активированные цитотоксические Т-лимфоциты, выявляемые в костном мозге и периферической крови больных АА, продуцируют ряд цитокинов, в частности, интерферон гамма и фактор некроза опухоли альфа, обладающих натипролиферативной активностью и стимулирующих апоптоз стволовых клеток крови.
Клиническая картина АА определяется развитием трехростковй цитопении (анемии, грануло- и тромбоцитпении) и проявляется в виде анемического и геморрагического синдромов, частых инфекционных осложнений ( от локальных воспалительных процессов – отит, ангина, пиелит, до пневмоний и сепсиса различной этиологии). При АА, как правило, лимфатические узлы, печень и селезенка не увеличены. Увеличение размеров печени и селезенки возможно в случаях апластических синдромов, связанных с лимфопролиферативными заболеваниями или гепатитом.
Диагноз АА устанавливается только после гистологического исследования костного мозга. Наличие аплазии по данным трепанобиоптата (преобладание жировой ткани над деятельным костным мозгом) в сочетании с трехростковой цитопенией (анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения) и признаками угнетения кроветворения по данным миелограммы дает основание диагностировать АА.
Диагностика АА предусматривает проведение комплекса исследований с целью исключения ряда заболеваний, при которых возможно развитие вторичной АА или синдрома аплазии костного мозга:
- СКВ и другие коллагенозы;
- милиарный туберкулез;
- хронические гепатиты и другие вирусные инфекции
- метастазирующие опухоли;
- пароксизмальная ночная гемоглобинурия;
- острые лейкозы; МДС; лимфопролиферативные заболевания.
Принципы лечения апластической анемии:
- программная иммуносупрессивная терапия, включающая антитимоцитарный глобулин (АТГ), циклоспорин, спленэктомию;
- трансплантация костного мозга;
- сопроводительная терапия.
Иммуносупрессивная терапия используется с целью подавления функциональной активности определенных субпопуляций лимфоидных клеток как самостоятельный метод, так и в сочетании с ТКМ, способствующей количественному восстановлению пула клеток-предшественников нормального гемопоэза.
Для подавляющего большинства взрослых больных АА терапией выбора является комбинированная иммуносупрессивная терапия, которая предполагает последовательное применение нескольких методов иммуносупрессии. При этом ведущую роль в программах лечения АА играет АТГ. Механизм действия АТГ неоднозначен, основным и наиболее важным является его иммуносупрессивный эффект, обусловленный цитотоксическим действием, направленным против Т-лимфоцитов. Монотерапия АТГ может оказаться эффективной в среднем у 50% больных. Ответ на лечение зависит от тяжести болезни: в случае нетяжелой АА 5-6-летнюю выживаемость имеют 72-88% пациентов, при тяжелой АА эффективность лечения низкая – 5-6-летнюю выживаемость имеют лишь 38-48% больных. Наиболее рационально использование больших (40мг\кг\сутки) или средних (15-20мг\кг\сутки) доз АТГ в течение короткого курса ( 4-5 суток). Наиболее часто применяют Иммуноглобулин антитимоцитарный в\в капельно 20 мг\кг\сут в течение 5 суток. Токсичность АТГ контролируется ГКС и антигистаминными ЛС.
Вторым необходимым компонентом современных комбинированных программ иммуносупрессивной терапии при АА является циклоспорин, обеспечивающий интенсивную и длительную иммуносупрессию. Механизм действия циклоспорина связан с болкированием лимфоцитарной активности и подавлением иммунного ответа, реализуемого посредством ряда лимфокинов и в первую очередь интерлейкина-2. Циклоспорин эффективен у 50% больных АА, не ответивших ранее на терапию АТГ или при рецидивах заболевания. Эффективность лечения значительно повышается при использовании циклоспорина после курса АТГ или спленэктомии. Циклоспорин включают в программу ИСТ каждого больного после проведенного курса лечения АТГ ( на 14-ый день курса). Лучший ответ достигается при назначении первоначально высоких доз: Циклоспорин 10 мг\кг\сут. внутрь с последующим изменением дозы в зависимости от индивидуальной переносимости, длительность лечение до 18 месяцев и более.
Первые признаки положительного ответа появляются через 2-3 месяца от начала терапии. Прием циклоспорина должен контролироваться динамическим наблюдением за биохимическими показателями крови (креатинин, билирубин, трансаминазы, электролиты – калий, кальций, магний), а также определением содержания циклоспорина в сыворотке.
При отсутствии положительной динамики гематологических показателей через 3 месяца необходимо интенсифицировать проводимую ИСТ: повторные курсы АТГ или спленэктомия, если операция не была проведена на первом этапе.
Применение ГКС при АА ограничено использованием этих препаратов в курсах терапии АТГ с целью уменьшения токсичности АТГ, профилактики развития или лечения сывороточной болезни.
Трансплантация костного мозга проводится при наличии гистосовместимого донора молодым больным с тяжелей и очень тяжелой формой АА. ТКМ позволяет добиться длительной выживаемости большинства больных: 5-летняя выживаемость составляет 75-85%. Однако, как правило, гистосовместимого донора костного мозга имеют менее 25% больных.
Спленэктомия в настоящее время рассматривается как один из этапов программного лечения АА и должна выполняться больным, не ответившим на терапию АТГ и циклоспорином в течение 3-6 месяцев от начала ИСТ, а также в тех случаях, когда курс лечения АТГ не может быть реализован вследствие непереносимости ЛС или его отсутствии.
Эффективность ИСТ во много зависит от качества сопроводительной терапии:
адекватной и интенсивной терапии компонентами крови, своевременно начатой и достаточно длительной антибактериальной, противовирусной и противогрибковой терапии, назначенной с учетом выявленного инфекционного агента.
Эффективность лечения определяется динамикой клинических и лабораторных показателей: повышения уровней Нв, тромбоцитов и гранулоцитов; ослабление анемического синдрома; отсутствие геморрагических проявлений; отсутствие инфекционных осложнений; отсутствие или уменьшение зависимости от трансфузий компонентов крови.
Общая длительная выживаемость больных АА после интенсивной ИСТ составляет 70-80% ( по данным ГНЦ РАМН для больных тяжелой АА 68-70% и для больных нетяжелой АА 90%). В течение первых 2х лет после лечения у 36% больных АА наблюдается рецидив болезни.
Литература:
Михайлова Е.А. «Протокол комбинированной терапии взрослых больных апластической анемией», «Программное лечение лейкозов». В.Г. Савченко,
Е.Н. Паровичникова, В.Г. Исаев, 2014г.
«Рациональная фармакотерапия в гематологии» под общей редакцией
Воробьева А.И., 2009г.
«Руководство по гематологии» под редакцией Воробьева А.И., 2005г.